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5月8日出击前最后一个小时里，珊瑚海两百海里内四艘航母上完成着同样的准备工作，唯一不同的或许是为美国飞行员发的是巧克力，而日本飞行员发的是米糕。侦察机都在日出前出发了。命运注定搜索的飞机几乎将同时发现彼此的目标。
八时十五分，美军飞行在最北边的侦察机发回报告:敌人的航空母舰特遣舰队在列克星敦号东北约一百七十五英里的海面上以每小时二十五海里的速度向南行驶。仅仅几分钟以后，美国航空母舰的无线电台收到了日本人兴高采烈的报告，显然表明他们自己也被发现了。随后约克城号和列克星敦号共起飞15架战斗机、46架轰炸机和21架机共82架飞机扑向日本舰队。
一小时零三刻钟以后，美突击机队发现翔鹤号和瑞鹤号正向东南方向行驶，两艘航空母舰之间相距八英里，各由两艘重型巡洋舰和驱逐舰护航。正当美国人利用宝贵的几分钟，在团团积云里组织进攻的时候，翔鹤号趁机出动了更多的战斗机，瑞鹤号则躲进下着暴雨的附近海面。
向着严密防卫着的敌人舰队的航空母舰发起首次进攻的美国飞行员，面对真正的强敌时还是乱了阵脚。机和俯冲轰炸机被零式战斗机冲散，且缺乏配合，射进海里，偏离目标很远，轰炸是盲目的。只有两颗击中翔鹤号，翔鹤号飞行甲板上因油燃泄漏而起火。十多分钟以后，列克星敦号上的飞机赶来了，但难于发现厚厚的云层底下的敌舰。使进攻受到进一步的挫折。
只有十五架轰炸机好不容易发现了一个目标，但它们只有六架野猫式战斗机保护，很容易被零式战斗机冲散，进攻再次失败，轰炸机又只投中一枚。(然而，美国飞行员的报告却不是这样。泰勒上尉在第一次攻击之后乐观他说:“左舷首尾约五十至一百英尺、从吃水线到飞行甲板是一片火海……在发动进攻之后约十五分钟，最后看到这艘航空母舰时，火烧得很猛烈。据信它受到了非常严重的破坏，最后沉掉了。”)所剩的43架美军飞机返航时，却发现日本对手能够发动更有效的进攻。
由于有雷达，列克星敦号的战斗机指挥官在敌机仍然在东北方向七十多英里的空中时就能知道它们的到来，并起飞战斗机进行截击。但第5航空战队的69架舰载机在尚未受拦截之前已经分成了3个攻击队。日机队首先飞临美舰上约克城号。由于该舰灵活地进行规避，日机的攻击未见成效。
但是，在环形警戒序列中的两艘航空母舰都在自行进行规避的结果，使这两舰之间的距离迅速拉大、警戒舰只也随之一分为二，从而削弱了对空防御，给日机以可乘之隙。日机对约克城号左舷投射8条，均被该舰避开。在随后轰炸机队开始对约克城号俯冲投弹。有一颗800磅的击中了该舰舰桥附近的飞行甲板，但仍能继续战斗。
日机队攻击列克星敦号时，成功地运用了夹击战术，从该舰舰首的两舷、15-70米高度、1000-1500米距离投射。列克星敦号由于吨位较大，回圈半径较大，转弯不灵活，日机投射的13条中有2条击中该舰左舷，使其锅炉舱有三处进水。列克星敦号正在拼命规避时，日轰炸机队又开始对其进行攻击，又有2颗命中目标。这场遭遇战只持续十三分钟，日本人飞走的时候，兴高采烈地报告他们替前一天祥凤号的失败报了仇，毫不含糊地击沉了一艘"大型航空母舰"和一艘"中型航空母舰"。
实际上，列克星敦号尽管由于被和击中，产生7度横倾，但该舰调整燃油之后，恢复了平衡，继续接纳返航的飞机着舰。同时为战斗机加油加强制空。但由于燃油泄漏，列克星敦号舰内突然发生爆炸，并引起大火，火势迅速蔓延，以至无法控制。下午15时左右，舰长下令全体舰员离舰。17时许，费尔普斯号驱逐舰奉命对其发射5条，列克星敦号于17时56分沉没。已经降落到该舰的36架飞机也随之沉入大海。
美第17特混舰队约克城号上虽然尚有轰炸机和机27架、战斗机12架，但已入夜，弗莱切无意再战，遂率队撤离战场。第二天，瑞鹤号的飞行员为追击美舰再次进行侦察巡逻时，海上只有列克星敦号的残骸了。珊瑚海海战是战争史上航母编队在远距离以舰载机形式首次实施交战，双方军舰都没有碰面，也几乎是太平洋战争中最公平的一役，双方都是突然相遇，基本反映出双方的战斗力。
双方各自损失了一艘航母和一艘驱逐舰，但美国失去了大型航母列克星敦号，而日本仅损失了祥凤号轻型航空母舰，飞机方面日本损失飞机77架，美国损失66架，这使日本在战术上获得小胜，但却没能达成预定目标。这是一场历史上从未有过的海战，双方舰队都是在双方视距之外进行交战的。
从战术上看，珊瑚海海战可以说是日军略胜一筹。虽然日军飞机和伤亡人数多于美国，但他们以损失12万吨"祥凤"号和在图拉吉岛外围被击沉几艘小舰的较小代价，换取了击沉"尼奥肖"号、"西姆斯"号和33万吨大型航空母舰"列克星敦"号的胜利。
然而从战略上看，则是美国赢得了胜利。开战以来，日军的武力扩张第一次遭到遏制，进攻莫尔兹比港的作战计划只得向后推迟。虽然从数字角度来看，美国的损失比较大，但美军成功挫败了日军继续南下的企图，因此这场海战的最大赢家仍然是美国，日本海军不可战胜的神话第一次遭到了沉重打击，珊瑚海海战是太平洋战场上战局发生逆转，进入战略相持阶段的标志。