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此刻，北方战线上，刘秀大军也一路凯歌高唱，六月中，汉军在来歙的率领下，一路势如破竹，不久便杀入武都郡境内。入境后，汉军一战击败了王元，拿下了下辨道（今甘肃成县西北）。王元、环安的大军被汉军击败之后，残部逃入河池。随后，大军乘胜前进，将王元、环安围困在河池城中。
眼看河池城就要被汉军攻破，王元急忙命人快马加鞭赶赴成都，向皇帝公孙述禀报这里的战况，公孙述闻讯，大惊失色。终于他想到了一条“妙计”，即派遣刺客混入汉军军营之中，诛杀了来歙。
正巧一下子就成功了！
来歙之死，让刘秀立刻化作哀兵，所谓哀兵必胜，建武十一年（公元35年）七月，将来歙的丧事办完之后，刘秀决定再次御驾亲征，前往长安坐镇，指挥汉军诸部围剿公孙述。刘秀到此，无论是军事战略还是汉军的士气，都上升了一个层次。没过多久，汉军便攻破河池，平定了武都全郡，打开了从北路南下成都的大门。
南线上，从岑彭的天降神兵一事之后，汉军军威大振，士气如虹，不久，臧宫部率五万兵马，大败延岑，史书记载，汉军此役斩对方兵马数万人，血流成河。不久臧宫军进抵绵竹，公孙述的大将、从陇右隗嚣处归奔而来的王元，不得已举城降了汉军。刘秀在南北双线上，都取得了巨大的胜利，当然，作为一个政治家，刘秀也发挥了自己擅长的政治攻势，致书公孙述，言陈祸福，要公孙述明了时局，快快向汉军投降，如此，不久可保九族身家性命、衣食富贵，亦可以免得蜀中大地战火连天，百姓生灵涂炭。
公孙述见信，感叹良久，对臣下说，无论废兴，这都是命。前番他成功刺杀了来歙，使得汉军的这位可做上将之人梦断黄泉，成功暂时阻止了汉军的南下。尝到了甜头的公孙述，此刻便想起了故技重施。
当此正值建武十一年（公元35年）十月中旬，岑彭已经率军突破到成都城外不足十里之地，然而此番进兵虽然出其不意，起到了巨大的震慑效果，但在同时，岑彭所部也面临着巨大的军事危险。
大军最忌孤军深入、贪功冒进，一旦不成功，便有全军覆没的危险。如果岑彭能够一鼓作气拿下成都，自然皆大欢喜，然而凭借岑彭的兵力，要攻克蜀中首府成都，无疑是痴人说梦。
与此同时，公孙述采取了坚壁清野、收缩防御的策略，臧宫率领的汉军主力虽然拿下了繁县（今四川彭县）、郫县（今四川郫县），虽然汉军勇猛，并且连下诸城，但蜀中军队也在进行着殊死的抵抗，使得汉军攻势一直没有较大的进展，因而重镇雒城（今广汉市雒城镇）一直都在成家军手中。原本定议的岑彭与臧宫会师的计划一时之间便难以实现。
就在这时，汉军的粮草给养，辎重等都已经接济不上了。为了保存实力，岑彭只好率部南下，返回犍为郡的首府武阳县，驻扎在一个名叫彭亡的小城，这里是当时的军事要地。然而，岑彭再次上演悲剧，他也被公孙述刺杀成功。
岑彭被杀，刘秀自然是悲愤难当，自己两位心爱的大将被杀，他岂能忍之？然而大业未成、不敢言泣，蛇无头不行，思前想后之下，刘秀只能遣大司马吴汉接替岑彭担任南路汉军的统帅。特命武威将军刘尚为南征军副将，加强对吴汉所部军纪的监督，以确保吴汉不犯大的军事错误，同时也加强对吴汉的亲自指导。
此消彼长
建武十二年（公元36年）正月，吴汉率领南征大军西进，沿着岑彭的入川之路前行，直扑犍为郡首府武阳（今四川彭山县），不久，吴汉于鱼涪津（今四川乐山一带），击败蜀将魏党、公孙永等部，兵围武阳。
万分危急之下，公孙述的女婿史兴率五千兵马来助，吴汉分兵迎敌，击破史兴，横扫犍为全郡，杀入蜀郡境内。诸地闻听吴汉率军大举入境，吓得纷纷闭门坚守，不敢出战。刘秀知道了这种情况，还来不及庆功，便急忙诏命吴汉直取广都（今四川成都市东南），直捣公孙述的心脏，吴汉奉召率军北上，一战即克广都。而南路的臧宫在逼降蜀将王元后，又破涪城，斩杀了公孙述的弟弟公孙恢。面对如此局面，蜀中的将帅恐惧不已，纷纷逃离，虽然公孙述下令逃将的家人也会被诛灭，但是依然无法禁止叛逃的人出现。结果公孙述南线防线全部崩溃，整个成都如同一只待宰的羔羊，赤裸裸地呈现在数十万汉军的眼前。
刘秀自起兵以来，一直坚持“攻心为上，攻城为下”的道理，因此，即使汉军已经要兵临城下，刘秀也还是没有命令军队攻城，而是再次向公孙述写下了一封劝降信，劝公孙述认清方今之大势，切不可因来歙、岑彭之死而狐疑不定，如果现在停止抵抗，向朝廷自首投诚、悔过自新的话，可以保证性命以及宗族安全。再战下去，犹如委肉于虎口。这样的机会，再也难以寻到第二个，最后，刘秀还表示，自己以皇帝的信誉保证，绝对不会食言。公孙述亦不愧为一代枭雄，头可断、血可流，要投降则万万不能。
其实，刘秀大军的最后胜利虽然指日可待，他心中却依然保持着上位者应该具备的冷静，他深刻地认识到，成都、雒城池深城高，防守严密，吴汉、臧宫要攻下城池，非一时三刻可以成功。因此，刘秀在劝降公孙述不成之后，便给吴汉发了一封书信，警告他不可轻敌。刘秀知道，吴汉攻拔广都后，已经生出了骄傲轻敌的心理。
果不出刘秀所料，吴汉竟然一点也未听进刘秀之言。他心中暗想，既然汉军可以不费吹灰之力就杀到成都城下，公孙述犹如冢中枯骨，还有多强的反击能力？吴汉遂与刘尚分兵轻敌冒进，二人兵马相距二十里。刘秀知后大惊，知道吴汉与刘尚的兵马必然会遇上危险，果不其然，公孙述将自己拱卫成都的十多万兵马分为二十余营，一面猛攻吴汉部，一面奋力阻击刘尚，吴汉与蜀军整整激战了一日，终因寡不敌众，败回营垒，幸好刘秀及时提醒和敦促，吴汉才得以不损伤元气。
待得吴汉回营后，心中突生一计，遂厉兵秣马、闭营三日不出，他一面多竖旗帜，使烟火不绝，以迷惑公孙述的军队，另一面，则于第三日晚趁夜色偷渡过江，与刘尚部会师。吴汉与刘尚会合的第二天，蜀国大司徒谢丰不料汉军吴汉部竟然来了个“金蝉脱壳”之计，以为吴汉军还在原地枕戈待旦。于是，谢丰留部分人马牵制江北，自将主力攻江南岸的汉军，结果双方鏖战，从早晨一直打到太阳快要落山，吴汉军两部合兵，军威大胜，斩蜀军五千余人。
此时此刻，刘秀的诏令也到达吴汉的手中，劝吴汉回到广都坚守，“如此一来，公孙述必然不敢略过刘尚、两面受敌地来攻击你。如果他先去打刘尚，你则可从广都驰援刘尚。广都距离刘尚处，恰好五十里，等你赶到时，正是敌军疲惫之时，正可以以逸待劳，一举将其击溃。”刘秀真个非比寻常，吴汉在听取刘秀的战略计划之后，率领军队与蜀军在广都、成都之间展开了数次大战，吴汉军八战八捷，终于越过了这十数里的距离，挥军到达成都城门之外。
与此同时，汉军臧宫部也相继攻占了繁县（今四川彭县）等地，与吴汉会师成都。
刘秀的大哥刘伯升曾经立下“统一四海，总齐八荒”的宏图伟愿，可惜最终事与愿违。刘伯升“壮志未酬身先死”，只能将一统天下的心愿交给刘秀去实现。刘秀果然不负大哥刘伯升的希望，从王莽地皇三年（公元22年）十月起兵开始，一直到建武十二年（公元36年）的十月，终于，使得汉军大部兵临成都，十四年的南征北战、东征西讨，刘家汉室终于又要呈现昔日的辉煌。
蜀中已经如行将就木的老人一般，公孙述十分清楚，自己奋斗半生，打下的基业就要拱手让与刘秀了。感叹之余，向延岑曰：“你说现在该怎么办？”意在咨询当前还有什么可以挽救的措施，延岑本人不愧是当世名将，对于公孙述之问，心如明镜一般，遂慷慨地说道：“男儿当死中求生，可坐穷乎！财物易聚耳，不宜有爱。”于是，公孙述“悉散金帛，募敢死士五千余人”，交由延岑指挥。
延岑吸取与汉军交战以来的经验教训，特别是吴汉入川以来的战术思想，也借用了他的“金蝉脱壳”之计，以彼之道还施彼身。一面在正面大张旗帜、鸣鼓挑战，暗地里则派出一支“奇兵”绕到吴汉军的背后，发起了突然袭击，吴汉军大败，吴汉本人也坠马落水，幸得拽住马尾才从水中脱险。其实，吴汉军本来不至于会如此狼狈，要论罪责，则主要是因为吴汉轻敌，竟然没有派出大量游哨在成都周边监视敌军的动向；同时由于兵力所限，既没有将成都完全包围，也没有分兵保护主力的后侧以及两翼，遂使得延岑大军有机可乘。
此战汉军失利，损失颇大，加上粮草难以为继，吴汉心中便萌生了退意。如若汉军东撤，自然是蜀中公孙述最希望看到的结局。如此这般，岑彭入川以来，千辛万苦、舍生忘死才取得的优势便会化为无形。汉军要是想重新集结力量进军蜀中，至少需要一年以上的准备时间，刘秀一统天下的梦想又会变得遥不可及。
可叹天要亡蜀，为之奈何？
一颗螺丝钉改变一场战争的传奇就在此刻的汉军中上演。这颗微不足道的“螺丝钉”就是蜀郡太守张堪。
恰逢刘秀派遣张堪押运粮草和七千匹战马输送至前线，同时张堪“说述必败，不宜退师之策，当今天下一统已然成了定局，将军切不可以因噎废食，误了大好时机，此次不灭公孙述，蜀中势力定然会死灰复燃，他日再图四海混一，劳民伤财不说，更是胜负难料。”吴汉闻言，深感羞愧，遂决意与公孙述大军周旋到底，不彻底平定蜀中，誓不罢休。
吴汉虽然得到了战略补充，但却和往日不一样，冒险进军了。这一次，他是真正地汲取了连续败仗的教训。
不日，吴汉正在苦思破敌良策，突然，《孙子兵法》上的一席话映入了他的眼帘：“兵者，诡道也。故能而示之不能，用而示之不用，近而示之远，远而示之近。利而诱之，乱而取之，实而备之，强而避之，怒而挠之，卑而骄之，佚而劳之，亲而离之。攻其无备，出其不意。此兵家之胜，不可先传也。”
吴汉当即大喜，决定“阴”公孙述一把，令弱兵前往挑战，而将精骑隐于后。公孙述出兵，自然轻易得胜，细看之下，公孙述发现，汉军此役竟然全部是老弱残兵，他不疑有它，认为吴汉已经无兵可派遣，便认为破敌之时已到，遂令延岑领一军攻打臧宫，自己则亲率数万大军出战吴汉，延岑与臧宫交战，三战三胜。
与此同时，公孙述这边与吴汉大战，“自旦及日中，军士不得食，并疲”。吴汉等的就是这个时候，他终于可以派出自己的“后手”，刹那之间，只见高午、唐邯率数万精锐迅速杀出，冲击敌阵，蜀军见突然一支精兵杀来，顿时乱了手脚。哪知吴汉杀手之下，还有杀手，他早就领略了公孙述为达目的、不择手段的作为，深恶痛绝之余，也信手拈来学了几招。
那就是派遣勇士于百万大军中取上将首级。这个勇士就是高午，趁双方相战正酣之时，高午冲入敌阵，直刺公孙述，正中其前胸，公孙述受伤坠马，手下看见，不顾一切地阻止汉军的继续攻杀，将公孙述救回城中。
自此，公孙述一蹶不振，将成都兵马悉数交予延岑，要他相机行事，当夜，公孙述死于成都皇宫。蜀帝身亡，延岑知道蜀中军队再也无力回天了。
建武十二年（公元36年）十一月十八日清晨，延岑带着残部在成都城头树起白幡，大开城门向汉军投降。吴汉入城之后，依然没有放过延岑，在成都城内大举屠城，刹那间成都城内血流成河、尸堆如山，兴亡不论，最苦的永远还是天下的平民百姓。
历时十二年之久的西帝公孙述，终落得了一个身死国灭的下场。无论如何，四分五裂、战火连年的古老中国，在刘秀率领众豪杰，十四年的不懈努力下，终于再次归于一统，这是刘秀最值得肯定的地方，他也因此成了全中国真正的主宰，开始了延绵二百多年的东汉皇朝的统治。