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1521年，土耳其攻陷贝尔格莱德;1522年占领罗得岛。
1526年的莫哈奇战役，奥斯曼帝国一举击灭匈牙利君主国。其后征服了匈牙利王国，并在匈牙利及中欧的所在地建立奥斯曼属匈牙利。 1526年，奥斯曼帝国在第一次摩哈赤战役得胜，并于1529年发动维也纳之围， 但由于冬季的来临而被迫撤退。1532年，奥斯曼举兵逾25万再次进攻维也纳，但在维也纳以南的克塞格被击退。
1543年，奥斯曼继续进逼，哈布斯堡王朝的统治者斐迪南一世在1547年正式承认奥斯曼帝国对匈牙利的宗主权。 在苏莱曼一世治下，特兰西瓦尼亚、瓦拉几亚及反复无常的摩尔多瓦都成为奥斯曼的附属国，须向奥斯曼纳贡。在东面，奥斯曼在波斯人手里夺取巴格达，得以掌控美索不达米亚及波斯湾。
在苏莱曼一世统治时期的末段，奥斯曼帝国的总人口多达1500万人。在塞利姆一世及苏莱曼一世时期，奥斯曼拥有强大的海军力量，能控制地中海东部的大部分地区。奥斯曼帝国海军司令巴巴罗萨·海雷丁在苏莱曼一世时期带领奥斯曼海军多次击败基督教国家的海军，包括征服了西班牙的突尼斯及阿尔及利亚。 奥斯曼海军协助穆林及犹太人在西班牙宗教裁判所时期逃离西班牙，并护送他们抵达奥斯曼帝国。
1543年，奥斯曼海军占领神圣罗马帝国的尼斯， 这是由法国国王弗朗索瓦一世促成的。法国及奥斯曼因与哈布斯堡王朝于中欧及南欧的敌对而联合起来，成为当时的强大联盟，这是一个军事及经济联盟，奥斯曼帝国允许法国可在帝国内贸易而免收徵税。事实上，当时的奥斯曼是欧洲相当重要及受接纳的政体，奥斯曼与法国、葡萄牙王国及瑞典王国缔结军事同盟，对抗西班牙哈布斯堡王朝、英国及神圣罗马帝国。
随着16世纪的发展，奥斯曼的海军力量受到冒起的西欧势力挑战，特别是在波斯湾、天竺洋、马六甲海峡及摩鹿加群岛一带受到英国、荷兰威胁，双方势力此消彼长，并且土耳其在这一时间段占据上风，东南亚地区的亚齐国、马六甲苏丹国皆成为奥斯曼帝国势力范围。 由于奥斯曼封锁了向南及向东的海路，欧洲各国只得另觅路径。在陆上，奥斯曼帝国被奥地利的战争及波斯这两条战线困扰，维持战争所需的资源、后勤补给及通讯因距离过远而变得困难，使海军无法维持。
苏莱曼一世时期，奥斯曼帝国拥有辽阔的疆土(约450万平方公里)和1400万人口，而这时的西班牙仅有500万人，英格兰仅有250万居民。奥斯曼帝国首都伊斯坦布尔在全盛时期拥有50万以上的人口(1600年)，比任何欧洲城市都大 。
苏莱曼一世逝世后，土耳其的领土扩张逐渐放缓。西欧海事力量的增长、发展由欧洲前往亚洲的海路及新大陆破坏了土耳其的经济发展。以往有效的军事及官僚体制因苏丹的管治失当而变异。虽然帝国面对着这些困难，它仍然是欧洲的主要扩张势力，直至1683年的维也纳之战，维也纳之战标志着土耳其终止在欧洲继续扩张。 欧洲各国开始着手应付土耳其对陆路贸易通道的控制。
西欧国家绕过土耳其的贸易垄断，建立她们的海路通往亚洲。从新大陆大量涌入的白银导致土耳其货币的贬值及通胀，这对土耳其社会的各阶层有严重的负面影响。塞利姆二世时期的大维齐尔索科鲁·穆罕默德·帕夏开始进行苏伊士及伏尔加航道的开发，以挽救经济，但这些计划在后来被取消。1571年焚烧位于东欧平原上的莫斯科后，土耳其支持的克里米亚可汗道拉特·格莱一世，计划征服沙皇俄罗斯。翌年，克里米亚军在摩洛迪战役被击败。当时的克里米亚汗国无疑是东欧的一个强大势力，直至17世纪末。
在南欧，腓力二世领导的天主教联盟在地中海挑战土耳其的海军，他们在勒班陀战役击败土耳其舰队，对于土耳其海军不败的姿态造成打击。这场战役是现代历史早期最大的一场海战，勒班陀战役的胜利在希腊和阿尔及尔触发了反抗奥斯曼人统治的起义。 现今的史学家认为，勒班陀战役的象征意义重于军事。在土耳其海军战败后的六个月内，一支约250艘战船、其中八艘配备现代三桅帆装军备的新舰队建成。在君士坦丁堡的码头，造船高峰时每天都有船舰落成。土耳其大维齐尔在与威尼斯的部长讨论时说:&a;quot;在我们夺取塞浦路斯时，我们除去了你们的一支军队，而你们击败了我们的舰队也只不过是刨掉了面包的一层皮。&a;quot;土耳其海军惊人的恢复能力使威尼斯于1573年签订和约，土耳其得以在北非扩张及巩固其地位。
哈布斯堡王朝的边界则没有太大的变动，只有多次争夺个别要塞的小型战役。这是由于欧洲发展了星形要塞，这是奥地利在边界建造的一种低堡要塞，这种要塞须经长期围攻方可攻破。土耳其对这种堡垒毫无办法，帝国以往所使用的大炮都变得无效。这亦反映出其地理限制，在初春至晚秋的战争季节里，土耳其军从君土坦丁堡进军，维也纳是土耳其军的最远点。除此之外，土耳其亦须在前线部署军力，一方面须防范奥地利人，另一方面又要对抗波斯十也派穆林的萨非王朝。
在战场上，土耳其逐渐被欧洲大陆的军事技术赶过，宗教及知识份子保守派的壮大扼杀了土耳其的军事革新。欧洲军事改革对战略及军备的改变使以往令人闻风丧胆的西帕希骑兵的威胁减弱。在对抗哈布斯堡王朝的冗长战争里，帝国需要大量配备火器的步兵，于是放宽募兵政策，使土耳其新军的数量大为提高，但却引起了军纪、兵士素质等问题，政府甚至需要应付军士哗变。
欧洲提倡火枪而发展的长矛与火枪及线性战术对土耳其军造成致命打击。土耳其军招募了一些非正规的狙击手应付战争，在复员后一些狙击手在杰拉里叛乱里沦为土匪，杰拉里叛乱让安那托利亚在16世纪末及17世纪初陷入无组织状态。至1600年，奥斯曼帝国的人口达到三千万，对土地短缺的诉求亦对政府构成压力。
明代前期，由于地跨中西南亚的帖木儿帝国横空出世，丝路两端，明朝和奥斯曼帝国的交往受到阻碍。直到16世纪帖木儿帝国灭亡之后，奥斯曼帝国才开始了正式的向明朝遣使朝贡。当时的奥斯曼帝国被明朝人称为鲁迷，据《明史》记载，嘉靖三年(1524年)、嘉靖五年(1526年)、嘉靖二十二年(1543年)、嘉靖二十七年(1548年)、嘉靖三十三年(1554年)，鲁迷曾五次遣使，人数最多时达九十多人。这些使团来访，都是在奥斯曼帝国吞并埃及、攻战大不里士和巴格达之后，于一代雄主苏莱曼一世(1520-1566年)执政期间所进行的。伊斯坦布尔宫廷中所珍藏的成千上万件名贵瓷器，有可能就是历次友好交流的结果，是中土两国友谊的见证。